中国科研团队揭示人类第二个大麻素受体的结构

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一个中国研究团队联合俄罗斯和美国生物学家解析了人体大麻素受体CB2的晶体结构。该发现将有助于开发针对炎症、神经退行性疾病和其他疾病的药物。研究论文发表在国际生物学顶级期刊《Cell》杂志上。作者将CB2受体的结构与先前发现的CB1受体结构做了比较,认为二者在人体内源性大麻素系统中为”阴阳关系“。

开发药物依赖于知晓受体的结构

两种大麻素受体CB1和CB2属于所谓的内源性大麻素系统。该系统是指人体中的一个信号系统,可以调控生物过程,如新陈代谢、疼痛感知、神经元活动、免疫功能等。研究表明,可以将大麻素受体作为靶标,减轻特定病理状况,如慢性疼痛。

CB1受体主要存在与神经系统中,与精神作用有关,而CB2受体主要存在于免疫系统中。研究表明CB2是免疫疗法的一个很有希望的靶标,也可以用于治疗炎症和神经性疼痛,以及神经退行性疾病。研究也发现,阻碍CB2受体的分子可以减小肿瘤的生长。

CB2和CB1受体比较

CB1和CB2受体功能比较 Credit: Xiaoting Li et al./Cell

要有效的治疗疾病,需要将药物特定地作用于CB1和CB2受体。然而,这两种受体很相似。编码二者的氨基酸序列有44%的部分是相同的。因此要开发一个选择性的药物需要精确的知晓二者的结构。而CB2的结构直到现在才被揭示出来。

X射线揭示CB2受体的结构

要揭示单个分子的结构,研究人员首先需要将大量的该分子制成晶体。把分子排列成为这一高度有序的形式后,可以将分子置于X射线下,揭示分子的结构。

CB2受体晶体结构

CB2受体结构 Credit: Xiaoting Li et al./Cell

研究团队将CB2受体与阻塞该受体的分子的结合物制成了晶体。这样,X射线分析可以同时揭示CB2受体的结构和阻塞分子(即拮抗剂)的结构。

然而,受体是不稳定的蛋白,需要将受体进行基因工程修饰才能研究。这牵扯到引入突变来使蛋白变得稳定,但同时又不改变其结构和功能。

受体结构的揭示有助于开发新药

研究人员将CB2的结构与CB1的结构进行了比较。他们总结说,能够激活一个受体的物质会减弱或抑制另一个受体,反之亦然。这给出很多种可能,不仅可以开发只针对一种受体的药物,而且可以对两种受体都有影响、有不同影响的药物。

“已经揭示的每种G蛋白偶联受体的结构都有望用来设计更高效的药物,“论文共同作者Petr Popov解释说。“现在两种大麻素受体的结构都知道了,我们可以设计选择性的化合物来只作用于一种受体,以及可以同时作用于两种受体的化合物。”

本文由COBIDL编译,转载请附加本网站及原文网站链接。

Study Reveals Structure of the Second Human Cannabinoid Receptor

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.011


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