大麻二酚CBD油与癌症——临床前研究概述

目录

内源性大麻素系统简介

大麻素与癌症

大麻二酚(CBD)与乳腺癌

大麻二酚(CBD)与神经胶质瘤

大麻二酚(CBD)与白血病/淋巴瘤

大麻二酚(CBD)与肺癌

大麻二酚(CBD)与内分泌肿瘤

大麻二酚(CBD)与结肠癌

大麻二酚(CBD)与肿瘤血管生成

结论

本文将讨论大麻二酚(CBD)对各种不同癌症的抗肿瘤临床前证据。如下文所见,CBD是一种没有任何精神活性的大麻素,它通过调节内源性大麻素系统的不同组分来发挥作用。为了能让读者更容易理解,本文也会对内源性大麻素系统做简要介绍。

内源性大麻素系统简介

内源性大麻素系统(ECS)是人体内的一种信号系统,主要由大麻素受体CB1和CB2组成,与这两个受体相配对的称为内源性大麻素,如N-花生四烯酰乙醇酰胺(anandamide,AEA)和2-花生四烯酰甘油(2AG),以及相关的酶促机制,包括转运蛋白、生物合成酶和降解酶。ECS直到1992年才被发现,最近的15年科学家对其进行了详细的研究。

大麻素受体CB1和CB2都是G蛋白偶联受体。CB1受体主要存在于中枢神经系统中,外周神经系统中的表达较低或适中。CB2受体主要存在于免疫系统中,在中枢神经系统中的含量较低。

在了解大麻素受体的特性之后不久,科学家便发现了内源性大麻素。已知两个主要的内源性大麻素是N-花生四烯酰乙醇酰胺和2-花生四烯酰甘油。两者都来自于花生四烯酸。后来又发现了很多其他内源性大麻素,如N-花生四烯酰胺,N-花生四烯酰甘油醚和O-花生四烯乙醇胺。

研究发现,在很多疾病中ECS都有发生改变,如多发性硬化和脊髓损伤、神经性疼痛、癌症、动脉粥样硬化、中风、心肌梗塞、高血压、青光眼、肥胖-代谢综合征和骨质疏松症等,因此可以开发新的治疗方法以恢复ECS的正常功能。

目前,“大麻素”是指来自大麻或汉麻的100多种天然化合物,以及其他能与大麻素受体直接或间接相互作用的合成化合物。

大麻中最具有精神活性的化合物是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC),其主要通过与CB1和CB2受体相互作用来影响人体。THC可以致幻和上瘾,因此被大多数国家禁止使用。

大麻素可以分为植物大麻素(如THC,大麻酚,大麻二酚等)和内源性大麻素(N-花生四烯酰乙醇酰胺和2-花生四烯酰甘油等)。

一些大麻素的化学结构

大麻素与癌症

目前,在临床实践中主要用大麻素来减轻癌症患者的消瘦、呕吐和疼痛。在发现大麻素可以靶向杀死癌细胞后,大麻素在癌症治疗中的应用得到了显著的发展。

1975年,Munson等人证明了Δ9-THC, Δ8-THC和大麻酚可以抑制Lewis肺腺癌细胞在体内和体外的生长。但之后科学家对大麻素抗癌特性的兴趣大大降低。直到内源性大麻素系统(ECS)被发现,科学家的兴趣才重新被激发出来。

在过去的几十年中,越来越多的证据显示了一些大麻素具有抗肿瘤作用,包括THC、大麻二酚(CBD)、内源性大麻素、以及内源性大麻素的转运或降解抑制剂。研究表明这些化合物可以抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成,以及诱导各种肿瘤细胞死亡,如肺癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌。

此外,一些大麻素抵抗肿瘤发生的其他机制也逐渐被发现,包括干扰肿瘤新生血管形成,癌细胞迁移、粘附、侵袭和转移。

尽管大麻素具有令人鼓舞的抗肿瘤作用,但由于THC和一些大麻素具有精神活性副作用,限制了其在临床中的应用。近年来,更多的注意力集中到了大麻二酚(CBD)上,其与THC结构相似,但不具有精神活性副作用。有趣的是,尽管CBD与CB1和CB2受体的结合力很低,但最近有报道显示CBD在小鼠体外输精管和脑组织中是非常高效的CB1受体拮抗剂,也是人体CB2受体的反向激动剂。此外,CBD的其他靶向分子有TRPV、5-HT1A、GPR55和PPARγ受体。

CBD的一些靶向分子

一些研究报道了CBD对疼痛、痉挛和其他中枢神经系统病变的有益作用,如多发性硬化症、亨廷顿病和帕金森病等。此外,许多研究证明CBD具有抗肿瘤作用:可促进癌细胞凋亡,以及抑制癌细胞迁移、粘附和侵袭。

本文的目的在于概述CBD对几种不同类型癌症的肿瘤发生的影响,强调了未来探索CBD或类CBD抗肿瘤药物的重要性,至少对于乳腺癌、神经胶质瘤、肺肿瘤和白血病很重要。

大麻二酚(CBD)与乳腺癌

2006年,Ligresti等人的研究首次显示CBD可选择性地抑制人体乳腺癌细胞的增殖扩散。在体外,CBD可强力抑制不同乳腺癌肿瘤细胞系的生长(MCF7,MDA-MB-231)。值得一提的是,CBD对非肿瘤细胞基本没有影响。论文作者也证明了CBD和富含CBD的提取物(70%的CBD和其他大麻素)不仅可以在体外抑制肿瘤细胞的生长,而且可以降低向肺部的转移。CBD这些作用的细胞学和分子学机制可能为:CBD可诱导一整套机制,包括直接激活TRPV1受体和间接激活CB2受体(通过FAAH),CBD还与氧化压力有关。

McAllister等人的后续研究显示CBD不仅可以影响乳腺癌细胞的增殖,还可以干扰肿瘤侵袭和转移,这是另外两个致命的和最终的乳腺癌细胞发展进程。对三类不同的大麻素化合物(与CB1和CB2受体亲和力高的植物大麻素,与CB1和CB2受体无亲和力的植物大麻素,以及与CB1和CB2受体亲和力高的合成大麻素)的分析显示,CBD是其中对人体乳腺癌细胞增殖抑制作用最强的大麻素之一,与Δ9-THC和CP55940对某些细胞的抑制效力相当,也是对MDA-MB-231癌细胞(最具侵略性的乳腺癌细胞系)迁移抑制作用最强的大麻素。论文作者也使用其他技术研究了几种大麻素对MDA-MB-231癌细胞扩散和侵袭的抑制作用,结果再次显示CBD是抑制癌细胞扩散最有效力的大麻素。作者进一步研究了CBD对癌细胞生长和侵袭的抑制作用的机制。CBD可能通过调控与细胞增殖和入侵有关的关键基因来起作用。作者特别地关注了Id-1蛋白,一种基本的“螺旋-环”螺旋转录因子抑制剂,该转录因子在乳腺癌细胞中的过量表达会激发增殖、迁移和扩散。事实上,一定浓度的CBD对Id-1蛋白的表达具有抑制作用,而在同等浓度下CBD已被证明可以抑制癌细胞的增殖和入侵。值得注意的是,CBD对异位表达(人为操纵外源基因的导入和表达)Id-1蛋白的细胞的入侵不起作用。因此,CBD可作为一种无毒的外源性药物,来显著地降低Id-1蛋白在乳腺癌细胞中的表达,同时可以有效地降低肿瘤的侵略性。

该团队后续的研究阐明了CBD降低Id-1蛋白表达从而抑制人体乳腺癌细胞增殖和扩散的相关机制。首先,CBD可以增加细胞外信号调节激酶的磷酸化(p-ERK),该过程可抑制Id-1蛋白的表达,以及接下来的人体乳腺癌细胞增殖和入侵。ERK的抑制剂U0126确实可以阻碍CBD对癌细胞的增殖和入侵的抑制作用。除了增加ERK,活性氧(ROS)的生成在CBD对Id-1d 抑制作用中可能也扮演着一定的角色。事实上,号称ROS清道夫的生育酚可以阻碍CBD对癌细胞增殖、入侵和Id-1表达的抑制作用。除了Id-1,CBD也会调控促分化因子Id-2,增加其表达。与Ligresti等人的研究相一致的是,CBD被证实在体内也有效:可以减小原发性肿块,在两个肿瘤扩散模型中还可以降低转移灶的体积和数量。

最近的研究中,Shrivastava等人阐明了CBD诱导乳腺癌细胞死亡的细胞学机制。根据他们对雌激素受体阳性和阴性乳腺癌细胞的实验,CBD可诱导浓度依赖的细胞死亡。值得一提的是,对肿瘤细胞有效的CBD浓度对人正常乳腺细胞(MCF-10A)的作用很小。CBD的这一作用不依赖于CB1、CB2和TRPV1受体的激活。通过电子显微镜对细胞形态学进行分析,显示与自噬和细胞凋亡的共存相一致。内质网(ER)压力诱导和对Akt/mTOR/4EBP1信号的抑制促进了上述过程。同时,CBD诱导的活性氧(ROS)的生成可能也扮演一定的角色,因为对ROS的抑制可以阻碍CBD诱导细胞凋亡和自噬。对CBD诱导的细胞程序性死亡(PCD)的进一步研究显示,CBD可以降低线粒体膜电位,引发Beclin2相互作用蛋白(Bid)易位到线粒体并且向细胞质释放细胞色素C,最终激活内在的凋亡途径。同时也研究了CBD诱导的细胞凋亡和自噬性细胞死亡之间的关系。研究表明,对CBD诱导的细胞凋亡的抑制可以导致自噬性细胞死亡的增加,这可能是一种补偿机制。因此,CBD诱导的细胞凋亡依赖于细胞凋亡和自噬之间的精确平衡,这可以通过Beclin1来调控。尽管还没有完全阐明这一作用机制,Beclin1被认为是一个在细胞自噬程序中的关键信号分子。最近有研究表明Beclin1可被半胱天冬酶裂解,而裂解体无法诱导细胞自噬。CBD也可以导致Beclin1裂解。这表明Beclin1可能在CBD介导的细胞死亡中扮演一定的角色。裂解体被转运到线粒体,通过增强细胞色素C的释放来诱导细胞凋亡。在CBD调控乳腺癌细胞凋亡和自噬的平衡的机制中,CBD引起的Beclin1的裂解和后续的向线粒体转运可能是一关键机制。

整体上看,这项研究强调了在CBD诱导的乳腺癌细胞死亡中,自噬和线粒体介导的细胞凋亡之间存在复杂的相互调控。研究中令人充满希望的数据支持了如下观点:CBD这一无毒的化合物很可能可以作为一种全新的手段来治疗乳腺癌,或作为能在临床学中测试的第二代药物的起点。

下图阐释了CBD抑制乳腺癌增殖和入侵的信号途径。

CBD抑制乳腺癌增殖和入侵的信号途径

大麻二酚(CBD)与神经胶质瘤

CBD在神经胶质瘤中也展现出抗肿瘤作用。神经胶质瘤是一类胶质起源的脑肿瘤,具有高度形态学和遗传学异质性的特点,占所有原发性脑肿瘤的30%以上。神经胶质瘤具有高增殖率、强侵入性和对放射及化疗不敏感的特点,被认为是生长最快、最具破坏性的实体瘤之一。

Jacobsson等人的研究首次证实CBD对C6鼠神经胶质瘤细胞的增殖有作用。2004年Massi等人随后报道了CBD在体外可以抑制U87-MG和U373人神经胶质瘤细胞的增殖,并于细胞凋亡有关联。将上述两个细胞系用CBD处理24小时,可诱导依赖于浓度和时间的线粒体氧化代谢抑制。研究人员随后评估了CBD在体内对肿瘤的作用,在23天的观察周期里,CBD可显著降低(60%中值)小鼠神经胶质瘤细胞的生长。流式细胞仪分析和ssDNA检测分析的数据显示,肿瘤细胞生长的降低与CBD诱导的程序性死亡有关。后续的研究显示CBD对正常的原发性神经胶质细胞的活性没有影响。

对CBD抗肿瘤增殖作用的细胞学机制的研究表明,大麻素和香草素受体并没有被显著激活。CB2受体的拮抗剂SR144528只能微弱地、短暂地阻碍CBD的作用,拮抗作用只存在了24个小时,而且局限于一个神经胶质瘤细胞系中。该研究的进一步数据首次表明,CBD的抗肿瘤效应依赖于其在肿瘤细胞中诱导生成氧化应激状态的能力,确实CBD会诱导活性氧(ROS)提前并高量地生成,并相应地消耗细胞内的谷胱甘肽,并增加GSH相关酶的活性。与这些证据相一致的是,CBD的抗增殖作用会受到抗氧化剂生育酚的阻碍。值得一提的是,CBD不会影响正常的原发性神经胶质细胞中ROS的生成。对与神经胶质瘤细胞死亡相关的细胞事件的进一步研究显示,CBD可诱导时间依赖性的细胞色素C的释放,并激活蛋白酶-8、蛋白酶-9和蛋白酶-3,因此细胞凋亡的内在和外在途径都与CBD的作用有关。

Marcu等人的研究进一步证明了CBD对不同神经胶质瘤细胞系(SF126,U251和U87-MG)的生长具有抑制作用。该研究表明,CBD不仅比Δ9-THC更具有效力,而且通过联合使用CBD和Δ9-THC,可以增加Δ9-THC对神经胶质瘤细胞生长的抑制作用,但对抑制入侵性的作用没有影响。相应地,Torres等人最近的研究证实,通过结合使用CBD和Δ9-THC可以极大地降低恶性人胶质瘤细胞的活性,通过激活蛋白酶-3增加细胞自噬和凋亡。CBD和Δ9-THC的混合制剂对小鼠神经胶质瘤细胞的生长的抑制作用比单独使用其中的任何一个都要好。这些数据表明,在使用Δ9-THC治疗癌症的过程中,可以使用联合疗法来降低Δ9-THC的精神活性。

Marcu等人研究了联合疗法的协同作用的细胞学机制。在体外联合使用CBD和Δ9-THC会导致细胞周期停滞,激发ROS生成,维持蛋白酶-3、-7和-9的激活,随后诱导细胞凋亡,同时特异性地调控体外信号调节激酶ERK。单独使用两种化合物不能诱导这些特定事件,这表明联合使用CBD和Δ9-THC时的信号传导途径不同。Parolaro的团队最新的研究结果明显与Marcu等人的不同。他们发现,在U87-MG细胞和耐大麻素的人胶质瘤细胞系T98G中,CBD本身可以强烈地降低ERK的表达,同时降低另外一种信号分子的表达,如PI3K/Akt,该分子在肿瘤细胞增殖中扮演者至关重要的角色。此外,CBD也可以显著地降低缺氧诱导转录因此HIF-1α,该因子是对细胞生存、运动和肿瘤血管生成最重要的刺激因子。这些证据表明,HIF-1α、ERK和Akt是CBD抗肿瘤作用中有关的众多靶向分子中的三个。

对CBD阻碍神经胶质瘤生长的机制的进一步研究表明,CBD能够调控脂氧合酶(LOX)途径和内源性大麻素系统。生物化学分析显示5-LOX以及其终产物白三烯B4的活性和含量都有显著下降,同时脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)被激活,AEA的含量也有所下降。相比较而言,CBD对环氧合酶(COX)-2的活性和含量没有影响。

CBD对肿瘤细胞生长的抑制不是局限于细胞增殖方面,一些数据显示CBD对神经胶质瘤细胞的迁移和入侵也有作用。事实上,CBD可以浓度依赖性地制U87-MG神经胶质瘤细胞的迁移,并且需要的浓度比抑制细胞增殖所需的要低。使用选择性的大麻素受体拮抗剂SR141716 (CB1)和SR144528 (CB2) ,或使用百日咳毒素都不能拮抗CBD的抗迁移作用,这表明其并不通过传统的大麻素受体和Gi/o蛋白质偶联受体起作用。分析表明,在使用CBD处理U251神经胶质瘤细胞系后,细胞的侵入性有所降低。

值得一提的是,最近的研究显示,CBD可以激活TRPV2受体,从而抑制人神经胶质瘤细胞的增殖,并能克服神经胶质瘤细胞的卡莫司汀抵抗力。这一机制似乎与钙离子的流入增加以及导致的药物吸收有关,与细胞毒性剂协同作用诱导神经胶质瘤细胞的凋亡。有意思的是,这一过程只限于肿瘤细胞,而在正常的人星形胶质细胞中不会发生。

最后,Soroceanu等人最近研究了转录调节因子Id-1在调控神经胶质瘤细胞的侵入性中所扮演的角色。如前文所述的乳腺癌,Id-1的表达水平与神经胶质瘤细胞的入侵性正相关。研究显示CBD在体内可显著的降低Id-1的基因表达,以及相关的神经胶质瘤细胞的侵入性和自我更新,减缓神经胶质瘤的发展进程。这表明Id-1可能是CBD的另一个靶向分子。

整体来看,CBD似乎可以通过很多机制抵抗神经胶质瘤细胞的增殖和侵入。大部分机制如下如所示。

CBD对神经胶质瘤细胞作用的信号途径

大麻二酚(CBD)与白血病/淋巴瘤

Gallily等人首次发现CBD可能可以用于治疗白血病。用CBD处理24小时后,诱导了人急性髓性白血病细胞系HL-60的凋亡。这一过程是剂量依赖性的,与蛋白酶-3的激活有关。CBD对正常人体的单核细胞没有作用。

到目前为止,相关领域最重要的研究工作是由McKallip等人完成的。他们把鼠白血病细胞系EL-4和人白血病细胞系Jurat、Molt-4用CBD处理,证明CBD可以在体内和体外降低活性白血病细胞的数量,并诱导细胞凋亡,该过程依赖于CB2受体。特别地,在有EL-4的小鼠体内用CBD处理,可以导致肿瘤负荷的显著下降,并引起肿瘤细胞的高水平的凋亡。

CBD在体外对Jurkat细胞系作用的细胞学机制有:过程与蛋白酶-8、-9和-3的激活有关,导致多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的裂解,而这与全长相互作用蛋白的减少有关。这些事件说明内在和外在细胞凋亡途径之间可能存在相互作用。CBD可以导致线粒体膜电位的损失,随后释放细胞色素C,这进一步证明了在CBD引起的细胞程序性死亡中线粒体的重要作用。另外,如前文所述的其它肿瘤细胞,CBD也会引起活性氧生成的增加,同时增加NAD(P)H氧化酶Nox4和p22phox的表达。使用活性氧清除剂或NAD(P)H氧化酶抑制剂都可以组织CBD介导的细胞凋亡和活性氧生成。最后,CBD可以降低磷酸化水平,从而激活丝裂素活化蛋白激酶p38,但并不影响p-ERK和p-JNK的水平。使用CB2受体拮抗剂或活性氧清除剂可以阻碍CBD的作用,这表明CBD的作用依赖于CB2受体和对Nox4、p22phox表达的调控。

整体上看,CBD可能可以高度选择性地治疗白血病。值得注意的是,先前的研究表明,与其他肿瘤相比,白血病和淋巴瘤患者体内会表达更高水平的CB2受体。基于这一原因,CBD与CB2受体介导的细胞凋亡便尤其相关,这表明免疫起源的肿瘤可能对CBD更为敏感。

大麻二酚(CBD)与肺癌

肺癌的生物学特点是侵略性极强,目前可行的治疗方案对其效果都很差。由于这一原因,科学家正在研究针对肺癌的一系列的靶向目标和治疗方案。

Ramer等人的研究团队在临床前肺癌研究领域是最活跃的。他们最近评估了CBD对A549肺癌细胞系的作用,该细胞系表达CB1、CB2和TRPV1受体,尤其将重点放在了肿瘤的入侵性上。他们发现,CBD削弱了A549的入侵性,这一削弱作用会受三种受体拮抗剂的阻碍。另外,他们发现CBD导致的入侵性削弱与基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1)的增加有关。另一方面,通过siRNA方法去除表达TIMP-1的基因可以阻碍CBD的抗肿瘤入侵作用。这些证据表明,在TIMP-1的增加与CBD的抗入侵作用之间可能存在某种关联。研究显示,CBD也可以诱导两种丝裂原活化蛋白激酶(p38和p42/44)的磷酸化,这一过程已经被证明是导致TIMP-1激发以及随后的入侵性降低的上游机制。有意思的是,大麻素或TRPV1抑制剂可以阻止上述所有事件。

研究人员也使用胸腺再生障碍性裸鼠进行了体内研究。在该模型中,通过静脉注射5毫克/千克剂量的CBD,显著抑制了A549肺癌细胞的扩散,进一步支持了CBD的潜在医疗价值。在显著抑制癌细胞扩散的同时,CBD也诱导了纤溶酶原激活物抑制剂的PAI-1表达和分泌水平的下降,这是调控细胞扩散的另一个重要的因素。

CB1、CB2和TRPV1受体抑制剂可以阻止CBD引起PAI-1分泌和细胞入侵性下降。重组的人PAI-1细胞系导致依赖于浓度的入侵性增加,而PAI-1 siRNA可以降低入侵性,这表明PAI-1在A549细胞系入侵性方面扮演者至关重要的角色。在两种人肺癌细胞系(H460和H358)中也进行了同样的实验,关键数据相吻合。

体内研究也显示PAI-1至关重要,用CBD(5毫克/千克体重)处理有A549细胞系的大鼠,证实了CBD可以降低入侵性。

这些研究最重要的一个反面是CBD有效抑制入侵的剂量范围。事实上,研究人员发现,在CBD浓度低至0.01微克时,对人肺癌细胞处理72小时,仍表现出显著的作用(抑制33%的细胞入侵)。在相同条件下,同等摩尔浓度的Δ9-THC可以抑制68%的细胞入侵。

Ramer等人最近的研究证实,在一个肺癌病人案例中,CBD可以降低肺癌细胞系(A549,H460)和原发性细胞的活性,这一作用与细胞凋亡有关。CBD作用的细胞学机制与增加COX-2和PPAR-γ的水平有关(在体外和在体内都是如此),以及后续的由依赖COX-2的前列腺素引起的PPAR核易位。

整体来看,这些证据有助于阐明CBD对人肺癌细胞的抗入侵性作用的机制,同时有力地支持了CBD治疗高入侵性癌症的潜力。

大麻二酚(CBD)与内分泌肿瘤

在内分泌恶性肿瘤中,最常见的一种是甲状腺癌。这种肿瘤的特点是Ras蛋白被过度激活,这可能依赖于活化ras基因的突变,或酪氨酸激酶受体的过度活化。根据这些观察,治疗甲状腺癌的新方法应该将Ras蛋白作为重要的分子靶向目标。

Ligresti等人首次将CBD用于处理鼠甲状腺癌细胞KiMol。CBD展现了抗细胞增殖的作用,同时伴随着细胞周期阻滞和促细胞凋亡作用。

Lee等人的进一步研究表明,CBD在小鼠胸腺细胞和EL-4胸腺瘤细胞中具有显著的促细胞凋亡作用,该作用具有时间和浓度依赖性。根据时间进程分析,CBD介导的细胞凋亡在EL-4细胞中发生的时间要比在胸腺细胞中的早。CBD引发的细胞事件在两种细胞中相似,活性氧生成扮演了关键的角色,尽管在胸腺细胞中活性氧的基准水平比EL-4的低。谷胱甘肽前体N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)可以减弱CBD诱导的细胞凋亡,并阻碍细胞硫醇水平的下降。

总之,CBD可以诱导胸腺细胞、EL-4细胞和脾细胞的氧化应激这些事实表明,不像单核细胞,T细胞(包括原代T细胞和永生化T细胞)对CBD敏感,而且反应相似。活性氧生成在其中扮演着关键角色。

​大麻二酚(CBD)与结肠癌

在西方国家,结肠癌是主要的癌症和死亡原因。其病因可能来自于导致正常结肠上皮细胞改变的一系列组织病理学和分子学变化,以引发异常隐窝病灶(ACF)和息肉为中间步骤,最终发展成结直肠癌。

Sreevalsan等人最早研究了CBD对结肠癌细胞系SW480和前列腺癌细胞系LNCaP的作用。研究表明CBD可以抑制两种细胞系的生长。CBD的这一抗增殖作用与其诱导的细胞凋亡有关。另外,CBD也可以诱导几种双特异性磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶的mRNA表达,考虑到很多大麻素的抗肿瘤作用包括调控细胞内激酶,这便很符合逻辑。在两种细胞系中,CBD的促细胞凋亡作用都依赖于磷酸酶。另一方面,大麻素受体只在前列腺癌细胞中发挥作用,而在结肠癌中的作用仍存在争议。

Izzo等人最近在动物模型中研究了CBD对结肠癌的作用。小鼠被注射氧化偶氮甲烷(AOM),导致细胞发生肿瘤前病变、形成息肉和肿瘤,同时p-Akt、iNOS和COX-2水平增加,蛋白酶-3水平下降。研究表明CBD具有有效的化学预防性质,可以减小ACF、息肉和肿瘤,抵消AOM引起的p-Akt和caspase-3水平变化。另外,对结直肠癌细胞系的体外研究表明,CBD可以保护DNA免受氧化性损伤,增加内源性大麻素水平,并减少细胞增殖。

基于这些充满希望的数据以及CBD的安全性,在临床上治疗结肠癌时,很值得考虑将CBD作为候选药物。

大麻二酚(CBD)与肿瘤血管生成

越来越多的证据显示,血管生成(从现有血管生成新的血管)有希望作为治疗癌症的靶向目标。另外,一些大麻素可作用于肿瘤血管生成,不仅可以减少癌细胞中促血管生成因子的产生,还可以直接调控内皮细胞生长。然而,令人惊讶的是,有关CBD影响血管生成的研究不多。

Solinas等人最近的研究表明,CBD是人脐静脉血管内皮细胞(HUVE)增殖、迁移和入侵的潜在抑制子,通过诱导内皮细胞生长停滞来起作用,但不会引发细胞凋亡。有趣的是,CBD在体外可以影响内皮细胞分化成管状毛细管,并阻碍毛细管状结构从HUVEC椭球体向外生长。另外,在基于基质胶海绵模型的体内研究中,也发现CBD具有抗血管生成作用。细胞学机制似乎与一些血管生成相关分子的减少有关,如MMP2、MMP9、uPA、Endothelin-1、PDGF-AA和CXCL16。

CBD除了具有促肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤细胞入侵的作用外,这些初步的研究数据首次显示其也具有抗肿瘤血管生成的作用,这进一步增加了其治疗癌症的潜力。

结论

由于CBD是从植物提取的大麻素,而且没有精神活性,人们对其的兴趣大增。很多证据表明CBD对许多种不同的肿瘤具有促细胞凋亡和抗增殖作用,同时也具有抗迁移、抗入侵、抗转移作用,可能也有抗血管生成的作用。CBD在抗肿瘤方面众多的作用显示其很可能是癌症生长和扩散的高效抑制剂。

值得注意的是,至少在体外,CBD可以选择性地对癌细胞具有抵抗作用,不会影响正常细胞的活性。此外,CBD在抑制肿瘤生长反面显示出极其高效的能力,CBD的多效性可归因于其可以调控多种细胞途径,这些途径控制着肿瘤的形成以及随后导致的不同细胞内信号转变。

在CBD对所有研究过的癌细胞系的作用机制中,活性氧生成是最常见和最重要的机制之一。大麻素受体和辣椒素受体在介导CBD作用中的角色还不明显。在一些情况下(肺癌、白血病和结肠癌),用一些拮抗剂处理可以很明确地显示这些受体的重要作用。而在其他一些情况下(乳腺癌和神经胶质瘤),这些受体的作用很有限或者不存在。

值得注意的是,CBD不仅在体外可以有效地抑制癌细胞的发展,在一些体内研究中也展现出相同的作用,可以降低肿瘤的生长,在一些情况下也可以减少肿瘤的转移。

然而,将CBD用于治疗癌症的临床实践还需要一些考虑。好的一面是人体对CBD具有较高的耐受性,以及CBD没有毒性作用。连续6周每日服用700毫克CBD不会对人体产生任何明显的毒副作用,这表明可能可以将CBD用于长期的治疗。另一方面,CBD在口腔中的吸收缓慢且不好预测,难以找到一个最佳的服用方式。先前的研究表明,连续6周每天口服10毫克/千克体重/天的CBD可以使CBD血浆水平达到6-11纳克/毫升(大约0.0036微克),这一水平在6周中变化不大。值得注意的是,这一浓度对抑制肺癌细胞入侵有效,在这种情况下,口服途径可能是合适的选择。另外,根据实验数据,联合使用CBD和Δ9-THC可能可以更有效地降低癌细胞增殖,对治疗癌症来说,联合使用可能是一个更好的选择。通过口腔粘膜服用10毫克的SativexTM药物(一种CBD和Δ9-THC比例为1:1的药物,被批准用于治疗多发性硬化症),使得CBD人体血浆水平达到了0.01-0.05微克,这一浓度在体外可有效地降低肺癌细胞的入侵。据报道,通过使用不同组合、不同比例的大麻素可能可以达到更好的效果,也没有药代动力学相互作用。使用口腔粘膜服用的另外一个好处是,在患者有呕吐和恶心症状时也不会受影响。

Hernán Pérez de la Ossa等人最近的研究指出,系统地服用大麻素的一些限制来自于大麻素的亲油性。作者通过小鼠异种移植胶质瘤模型研究了另一种给药方式来进行长期的大麻素服用,即含CBD和∆9THC的聚-ε-己内酯微粒。每5天对小鼠局部施用含∆9-THC、CBD或二者1:1混合物的聚-ε-己内酯微粒可以减少肿瘤的生长,效果与每天施用同等量的相应溶剂相当。另外,含大麻素的聚-ε-己内酯微粒增强了肿瘤的细胞凋亡,降低了细胞增殖和血管生成。

另外,也值得评估将CBD(或Sativex)与传统化疗药物结合使用的可能。这可能可以检查是否存在协同作用,从而可以减少临床化疗药物的剂量,在维持效力的同时减少毒副作用。

请记住,CBD目前已经被用于治疗多发性硬化症。根据现有的发现可以得出结论,CBD可能可以作为未来临床治疗的很好的候选化合物,并且/或者可用于合成第二代化合物。鉴于CBD的潜在用途,以及本文展示的这些数据,未来的研究应着重于继续探索CBD和/或类CBD分子在治疗癌症方面的作用。

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Marta Solinas, Valentina Cinquina and Daniela Parolaro (March 25th 2015). Cannabidiol and Cancer — An Overview of the Preclinical Data, Molecular Considerations and Evolving Surgical Management Issues in the Treatment of Patients with a Brain Tumor, Terry Lichtor, IntechOpen, DOI: 10.5772/59193. Available from: https://www.intechopen.com/books/molecular-considerations-and-evolving-surgical-management-issues-in-the-treatment-of-patients-with-a-brain-tumor/cannabidiol-and-cancer-an-overview-of-the-preclinical-data


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